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化疗相关不良事件（CAAE）不仅直接影响患者症状、生活质量、生理和心理状态，还可能间接影响治疗强度和连续性，增加癌症复发风险。我们根据近期发表于Nat Rev Clin Oncol的综述及国内外专业学会指南，总结了治疗中常见CAAE的病理生理学、危险因素以及防治策略。
图1. 癌症患者的急性或慢性化疗相关不良事件
重度和发热性中性粒细胞减少症
重度中性粒细胞减少症（SN）是指中性粒细胞绝对数量＜500/μL，发热性中性粒细胞减少症（FN）则指中度中性粒细胞减少症患者或SN患者中单次体温≥38.3℃或体温≥38℃持续1 h以上。FN死亡率高，需要立即评估，在细菌培养和影像学结果未出之前便应使用广谱抗生素治疗。在未经筛选的癌症患者中进行的真实世界研究表明，与FN住院治疗相关的平均死亡率为5%～11%，而在并发肺、肝、肾、心脑血管疾病、肺栓塞、侵袭性真菌感染、菌血症、低血压或感染性休克患者中，死亡风险高达24%～82%。
FN风险与化疗后中性粒细胞减少严重程度和持续时间直接相关。FN风险在第一个化疗周期最高，因为患者此期接受全量化疗。随着化疗药物减量和治疗推迟，FN风险降低。一种预测FN的模型显示FN的危险因素包括既往化疗史、基线白细胞减少症、肾功能不全、抑制骨髓的化疗药物、药物相对剂量强度（RDI）＞85%和未预防性使用髓系细胞集落刺激因子（如G-CSF或GM-CSF）。其他因素（如肿瘤类型、肝功能不全或者同时使用免疫抑制药物）基本与FN无关。
FN患者长期住院、严重并发症和死亡风险较高，因此高危患者必须采取预防措施。但对于中性粒细胞减少症预计不超过7天的实体瘤患者，预防性应用抗生素并不能降低严重感染发生率，而且会大幅增加抗菌药耐药风险。
一项荟萃分析显示，从第一个化疗周期开始便使用G-GSF进行一级预防可显著降低FN风险（RR，0.54）、感染相关死亡率（RR，0.55）以及早期全因死亡率（RR，0.60）。但是G(M)-CSF应用也可带来短暂骨痛、继发急性髓系白血病或骨髓异常增生综合征风险增加等新问题。目前指南推荐FN高危（＞20%）患者使用此类药物进行常规一级预防，中危（10%～20%）患者可考虑预防，低危（＜10%）患者则无需常规预防。
聚乙二醇长效G-GSF可减少给药频率，其预防FN效果与短效药物相似。CDK4/6*制剂抑**曲拉西利能够将依赖CDK4/6增殖的造血干细胞和淋巴细胞短暂阻滞于G1期，使其免受化疗影响。某些癌细胞（例如小细胞肺癌）由于缺乏RB1而不依赖CDK4/6进行复制，因此在治疗这些癌症时，曲拉西利能够在保护造血系统的同时不干扰化疗效果。该药已经获得美国FDA批准用于广泛期小细胞肺癌患者化疗期间骨髓保护。
静脉血栓栓塞症
癌症患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）风险升高，可引起肺动脉高压、血栓后综合征或更高死亡率。在出现深静脉血栓的患者中，血栓后综合征发生率约为25%～50%，表现为慢性肢体疼痛和肿胀，严重影响患者身体机能和生活质量。
癌症相关血栓形成的病理生理机制十分复杂，涉及肿瘤衍生因子、免疫系统、凝血级联系统、血小板和血管壁之间复杂相互作用（图2）。
图2. 静脉血栓栓塞
血液高凝状态、内皮受损（与肿瘤细胞侵袭、化疗和血管内治疗有关）和血液瘀滞（与肿瘤压迫有关）是血栓形成的三要素，因此肿瘤患者比一般人群发生血栓风险高。在实体瘤中，胰腺癌、胃癌和中枢神经系统肿瘤患者发生VTE风险最高，肺癌、卵巢癌、*丸睾**癌和尿路上皮癌患者发生VTE风险中等。在血液恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤患者风险最高。发生VTE的化疗患者早期死亡率较未发生者为高。使用静脉通路装置、输血、以及某些支持治疗药物（如阿法依泊汀）都会增加VTE风险。
已经应用于临床的Khorana 评分是实体瘤和淋巴瘤患者开始化疗时VTE的多变量风险预测模型，根据肿瘤类型、体质指数、低血红蛋白、使用阿法依泊汀、化疗开始前2周内白细胞和（或）血小板计数升高判定VTE风险。
抗凝药物可用于防治肿瘤患者的VTE。低分子肝素（LMWH）预防血栓的安全性和有效性已经得到证实：在VTE风险升高的非卧床肿瘤患者中，LMWH可将VTE相对风险降低50%，但绝对风险降低＜5%。CASSINI和AVERT研究则证明了小剂量直接口服抗凝剂（DOAC）对肿瘤患者血栓防治的安全性和有效性。
专业指南推荐使用危险评分系统对患者进行分层。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议，对于VTE高危或极高危、无抗凝药物禁忌证、不发生药物相互作用的门诊患者使用LMWH或DOAC预防VTE。美国血液学会指南推荐接受化疗且VTE极高危患者使用LMWH或DOAC进行预防，而高危患者则不必进行血栓预防或不使用DOAC进行预防。目前指南一致认为，对于VTE低危或有大出血风险患者不应常规进行血栓预防。
尽管有指南推荐，但还需要更多数据证明DOAC在真实世界中对肿瘤患者的安全性和有效性。此外，新的VTE和出血并发症生物标志物有望对患者进行精细分层，实现血栓个体化预防。
恶心呕吐
化疗所致恶心呕吐（CINV）是最难忍受的CAAE之一，CINV可导致严重代谢紊乱、营养不良和虚弱，严重影响患者生活质量和化疗意愿。根据发生时间不同，可分为急性CINV和迟发性CINV（图3）。急性CINV发生在化疗后24 h内，化疗药物诱导肠黏膜中的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT），当其与5-HT3受体结合后，可在脑干中引发迷走神经效应而导致呕吐。迟发性CINV由中枢途径主导，一般发生在化疗后2～5天，多与烷基化药物（如顺铂、环磷酰胺）及蒽环类药物长期治疗有关；主要由 P物质和NK-1R结合引起。
图3. 恶心呕吐
CINV严重程度、发病时间和症状持续时间的个体差异很大，并与化疗药物种类有关。CINV在年轻人（＜60岁），有妊娠呕吐以及有晕动病、焦虑症病史人群中更常见。其他危险因素包括水电解质失衡、营养不良、严重感染、尿毒症以及肿瘤侵袭消化道、肝和中枢神经系统。此外，阿片类药物、酒精、某些疾病（血汗管病、糖尿病、甲状腺疾病等）、近期手术或者放疗都可使CINV恶化。
明确CINV相关发病机制有助于指导抗呕吐药物使用。5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼和格拉司琼主要用于预防急性 CINV，而NK-1R拮抗剂如福沙匹坦可有效减少迟发性CINV。奥氮平对5-HT受体5-HT2A亲和力高于D2多巴胺受体，因此对于CINV高风险患者，在止吐药物中添加奥氮平可进一步控制呕吐。考虑到炎症对CINV的影响，几乎所有患者均可使用地塞米松。
ASCO和NCCN指南均推荐根据CINV风险对化疗药物分为4类：高（> 90%），中等（30%～90%），低（10%～30%）或极低（< 10%）。对于接受高致吐风险化疗药物成人，推荐使用四药联合方案，即NK-1R拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和奥氮平，后两种药物在第2～4天继续使用。对于接受中等致吐风险化疗药物患者，建议在第1天联合使用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松；在接受会引起迟发性CINV治疗方案患者中，第2和3天继续使用地塞米松。使用低致吐风险化疗药物患者，建议仅在治疗前使用5-HT3受体拮抗剂或地塞米松单药。对于使用致吐风险极低的抗肿瘤药物成人，不推荐使用抗呕吐药物。
腹泻
化疗相关腹泻（CRD）是常见胃肠道CAAE，在接受氟尿嘧啶类药物或伊立替康治疗患者中发生率约为50%～80%。氟尿嘧啶类药物、培美曲塞、伊立替康和卡西他赛经常引起由胆碱能介导的肠黏膜损伤所致急性CRD，发生分泌性腹泻并可能降低乳糖酶表达，导致乳糖不耐受和渗透性腹泻。此外，伊立替康还会引起迟发性腹泻（24 h后）。
《常见不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0》版根据腹泻频率和并发症对CRD进行分类和管理。无并发症的低级别（≤2级）CRD可以通过去除潜在致泻因素或药物进行管理并调整饮食，如果需要可以使用止泻药。建议避免进食会加重CRD的食物，并口服或静脉补液。高级别CRD包括3级（每天排便≥7次）或4级（可能危及生命，需要住院补充水电解质）腹泻，可能需要调整化疗方案，比如药物减量、延迟或中断治疗。
在排除感染性病因后，低剂量洛哌丁胺是治疗无并发症的低级别CRD最常用药物，抗分泌药物（如生长抑素类似物奥曲肽）越来越多地用于更严重或洛哌丁胺难治性CRD。与伊立替康相关的急性CRD由急性胆碱能过量引起，用阿托品治疗也许有效。对于伴发热、中性粒细胞减少、低血压、腹膜炎症状或血性腹泻等可疑并发感染患者，在明确感染源之前，可使用广谱抗生素。慢性CRD患者应考虑进行内镜评估。
化疗相关黏膜炎
癌症相关黏膜炎（CAM）常见于接受高强度化疗血液恶性肿瘤患者、放化疗头颈癌患者和造血干细胞移植前接受清髓方案患者中。CAM病理生理机制较为复杂，化疗和（或）放疗引起细胞损伤，受损细胞产生活性氧，诱导中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞分泌促炎细胞因子，导致炎症和黏膜溃疡。CAM在治疗开始后3～5天内发生，第7天达到峰值，并在10～14天内痊愈。
影响CAM严重程度的因素很多，包括药物种类，给药剂量和方案。此外，涉及药物代谢途径、免疫信号、细胞损伤和修复机制的基因突变可以影响患者耐受性。各种化疗药物以及新的分子靶向药物都有可能引起黏膜炎。
冷冻疗法是预防口腔CAM的有效方法（如在全身化疗前、中、后口含冰块），尤其是接受美*仑法**治疗的多发性骨髓瘤患者和氟尿嘧啶治疗的实体瘤患者。帕利夫明是一种重组FGF7，在接受自体造血干细胞移植及全身放疗多发性骨髓瘤患者中，帕利夫明可以降低3～4级黏膜炎发生率并缩短持续时间，但在仅接受造血干细胞移植患者中未显示疗效。此外，帕利夫明也可以降低接受氟尿嘧啶化疗的实体瘤患者≥2级黏膜炎发生率，但其引用因价格昂贵而受限。口内氦氖激光光生物调节也可用于治疗接受HSCT预处理患者的CAM。
已发生CAM的患者可接受支持治疗，包括口腔护理（使用生理盐水或碳酸氢钠冲洗）以及局部或全身镇痛。保持良好的口腔卫生对CAM患者有益，一方面要调整饮食结构，减少过酸、过咸和过干食物摄入，另一方面可以使用漱口水。对于CAM引起的疼痛，局部应用利多卡因溶液可缓解疼痛，但需要频繁使用。局部应用*啡吗**也可降低CAM相关疼痛强度并缩短持续时间，但对于严重疼痛，经皮给药或非消化道给药或许更好。对于无法吞咽的患者，透皮芬太尼亦可以作为备选。
化疗相关黏膜炎
除了损伤黏膜，化疗还会对皮肤、指甲、舌、结膜和头皮造成较大影响。联合用药、感染、副肿瘤反应都与皮肤反应有关。
皮疹
化疗常见药物（包括氟达拉滨、吉西他滨、阿糖胞苷和培美曲塞）相关皮疹和红斑包括一系列疾病，如斑丘疹、弥漫性红斑、剥脱性皮炎，甚至亚急性皮肤型红斑狼疮、硬皮样改变、皮肌炎、干燥综合征和雷诺综合征。
色素变化
几乎所有化疗药物都会造成良性的色素沉着，最常见的是烷化剂和抗肿瘤抗生素。值得关注的是，皮肤色素沉着在停药后不一定消失。色素改变可以发生在局部，也可随静脉走行分布，或影响头发颜色。头发颜色可以变深、变浅、变红，甚至有可能形成色差带。色素变化相关化疗药物包括氟尿嘧啶、白消安、羟基脲、长春瑞滨和甲氨蝶呤等。
严重皮肤药物反应
任何化疗药物都能够引起皮肤反应，大多数是轻中度反应（≤2级）和非免疫性反应。免疫介导的和更严重的（≥3级）超敏反应罕见，多通过IgE介导或与Ⅲ或Ⅳ型超敏反应有关。最严重皮肤反应是Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、嗜酸性粒细胞增多症和全身症状。伴发此类CAAE的患者不应继续接受相关药物治疗。
光敏性和放射记忆性皮炎
曾接受放疗或经暴晒皮肤可能会在化疗或放疗后发生炎症反应。多种化疗药物会增强紫外线光敏性，包括甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和达卡巴嗪。还有一部分药物会引起曾有辐射或者强日光暴露皮肤的记忆性反应，如吉西他滨、甲氨蝶呤、多西他赛、依托泊苷和多柔比星。除严格防晒外，也推荐局部使用类固醇减轻炎症。
化疗相关指（趾）甲损伤
甲床或指（趾）色素沉着可在多种药物化疗后出现，这与引起皮肤和黏膜色素沉着的化疗药物相似。其他常见的非特异性良性指（趾）甲损伤包括博氏线和指（趾）甲脱落。一些小型队列研究表明，预防性使用冰手套或冰袜可以减少这类CAAE，但不适感以及担心影响化疗强度限制了其临床应用。甲沟炎可见于紫杉醇和多西他赛化疗患者中，多需要切开引流治疗。
手足综合征
手足综合征是多种抗癌药物常见不良反应，包括阿糖胞苷、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨。患者常因剧烈疼痛而使走路和抓握等日常活动受限。除化疗药物减量和推迟治疗外，其他预防和治疗策略包括润肤剂、局部类固醇和局部应用10%尿素软膏。症状一般可在停药1个月后消失。
脱发
化疗相关脱发非常常见，尽管其不会危及生命，但对患者可造成毁灭性情感打击，一些患者甚至会因此拒绝或提前停止治疗。脱发通常是可逆的，快速分裂的毛囊角质形成细胞恢复可能要几个月到几年时间。脱发风险与化疗药物类型、强度和组合有关。脱发症状有时可以持续很长时间，甚至永久，尤其是使用多西他赛（≥75 mg/m2）和紫杉醇时。
化疗前应与患者讨论处理方案，如假发、帽子、头皮冷却装置等。一些自动化头皮冷却装置已获FDA批准，但由于缺乏相关证据，目前并不推荐将这些装置用于血液恶性肿瘤患者以及造血干细胞移植患者；某些实体瘤患者亦不推荐使用这些装置，如小细胞肺癌和恶性黑色素瘤等皮肤癌。这些装置可增加治疗费用，延长每次化疗时间，还可能引起头痛、恶心和幽闭恐惧症。在接受紫杉烷方案化疗的乳腺癌患者中，头皮冷却装置有效；但在接受蒽环类药物化疗患者中，其效果仍有争议。
肿瘤溶解综合征
肿瘤溶解综合征（TLS）是由大量肿瘤细胞溶解引起的危及生命的代谢紊乱。TLS常发生在侵袭性恶性血液肿瘤治疗后（包括白细胞计数非常高的急性白血病和高级别淋巴瘤），由癌细胞死亡后细胞内的核酸、乳酸脱氢酶、钾、磷等物质释放到血液中引起。核酸会导致高尿酸血症，高浓度尿酸会在肾小管形成结晶，最终可能引起泌尿系统梗阻和急性肾损伤。钾的释放加上肾功能受损则可以导致高钾血症，引起危及生命的心律失常。血磷升高可能引发低钙血症，出现手足抽搐、癫痫样发作和心律失常。TLS通常发生于化疗开始后的12～72 h，症状差别很大，可有恶心、呕吐、腹泻、厌食、嗜睡和（或）血尿。
充分水化和降低尿酸是预防TLS的关键。静脉补液可以提高肾脏灌注，增加尿量，降低尿酸和（或）磷酸钙在肾小管沉积风险。对于急性肾损伤或心功能不全患者，必须关注维持液体平衡和预防容量超负荷。一旦确诊TLS，需及时处理电解质和尿酸异常，必要时行肾脏替代治疗。
降尿酸药别嘌呤醇、重组尿酸氧化酶（拉布立酶）和非布司他在TLS预防中具有关键作用，可减少尿酸形成，降低尿路梗阻发生率。别嘌呤醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶阻止次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转化，但只能防止尿酸形成不能减少已经产生的尿酸，因此只适用于尿酸水平未实质升高患者。拉布立酶可以促进尿酸降解为水溶性尿囊素，可用于高尿酸血症的预防和治疗。非布司他是一种新型高尿酸血症治疗药物，适用于不适合或不能使用拉布立酶和别嘌呤醇的患者。