原创 奇点糕
胃癌是世界范围内五大常见癌症之一，同时也在癌症相关死亡原因中排名第二[1]。靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点*制剂抑**出现，为胃癌的临床治疗提供了新的策略。
广泛的临床实验表明 晚期胃癌患者的免疫治疗应答率不足30% ，然而目前并没有有效的生物标记可以区分胃癌患者是否对免疫治疗产生应答[2]。
因此，如果能鉴别出哪些患者可以更好的从PD-1/PD-L1*制剂抑**的治疗中获益将会是一件十分有意义的事情。
近日， 来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授带领的研究团队，揭示了胃癌患者肿瘤微环境中免疫细胞的空间分布与免疫治疗应答之间的关系 。研究结果表明 肿瘤浸润免疫细胞（TIICs）的空间分布对于胃癌患者是否能响应PD1/PD-L1免疫治疗具有可信的预测能力 。相关研究已发表在 Nature Communications 杂志。
论文首页截图[3]
免疫细胞不同亚群的空间分布和它们与癌细胞的位置关系，一直以来被认为是预测肿瘤发展的“风向标”[4]。在病理专家的注释下，作者将胃癌的肿瘤微环境划分为肿瘤核心区域（TC），免疫逃逸区域（IM）以及外周正常区域（N）。通过分析14个免疫生物标记物表达比较，发现 不同区域之间的肿瘤浸润的免疫细胞分布不同 。如CD68 +巨噬细胞在TC中比IM显著高富集；而CD20+B细胞和CD8+T细胞表现出相反的特征。这表明胃癌肿瘤微环境内免疫细胞分布存在异质性。
胃癌肿瘤微环境内免疫细胞分布的异质性
多色免疫组化可以在单细胞精度上鉴定肿瘤细胞和TIICs的空间位置，那这两者之间的距离对临床又有什么意义呢？为了更好地对免疫细胞周围的肿瘤细胞进行筛选和量化， 作者将一定距离内（0-10/0-20/0-30 μm）的肿瘤细胞数与免疫细胞数的比值定义为有效得分（ES） ， 较高的ES代表免疫细胞周围存在更多的肿瘤细胞 。结果发现，在评估的三个距离(0-10/0-20/0-30 μm)中， CD8 +PD-1+LAG-3+T细胞和CD66b+中性粒细胞具有较高的ES水平。这在一定程度上证实了“免疫耗竭”导致的肿瘤免疫逃逸可能。不仅如此，作者发现在半径为0-20 μm的距离内，CD68+STRING+巨噬细胞、CD68+HLA-DR+CD163-STRING+巨噬细胞和中性粒细胞ES较高的患者，整体生存期（OS）明显短于ES较低的患者，而其他的免疫细胞表型与患者生存并无显著联系。这些结果表明 TIICs对患者预后的影响不仅取决于TIICs的数量，还取决于它们与肿瘤细胞的距离 。因此，作者认为TIICs的空间位置和空间密度都应该考虑到针对患者预后预测情况中。
TIICs在胃癌微环境的有效密度与患者预后积极相关
肿瘤内存在很多表达免疫检查点的耗竭T细胞。这些耗竭T细胞的存在可能会抑制抗PD-1/PD-L1治疗效果。TIICs的空间密度和ES水平是否能预测免疫治疗效果呢？作者对60例接受免疫治疗的患者数据进行机器学习分析（44例进行训练，16例进行验证），得到四种模型的 平均曲线下面积（AUC）分别为0.80、0.85、0.77和0.75 ，且四种模型在调整参数前后表现出相似的预测值，表明TIICs确实可以用来预测免疫治疗反应。那是否所有的TIICs对模型预测值具有相似的贡献度呢？作者发现 CD8 +PD-1+LAG-3-细胞在四种模型中均具有最高的特征贡献，推测其可能作为免疫治疗应答效果的评判指标。
基于TIICs信号的机器学习模型
作者进一步分析了TIIC信号的预后作用。在验证队列中，根据TIIC信号的有效得分将患者分为High-score人群，Low-score人群。结果观察到， 免疫相关的无进展生存期（irPFS）和免疫相关的整体生存期（irOS）在基于以上分类分层明显，具有较低的TIIC信号的患者表现出更好的预后情况 。这些结果表明，TIIC信号可能有助于识别那些预先表现出积极的抗肿瘤免疫反应的患者。
TIIC信号可以有效预测患者预后状况
精准的生物标记物对指导患者个性化治疗尤为重要。然而由于肿瘤微环境的复杂和实验技术的局限，这样的分子标志物往往难以检测。在此，作者突出了多维标记的肿瘤浸润免疫细胞的重要性，揭示其可能作为预测胃癌患者是否能从免疫治疗中获益的重要指标。当然，不仅限于胃癌。在其他癌症中，肿瘤浸润的免疫细胞一直是科研工作者关注的热点。作者的研究也对肿瘤微环境的异质性免疫景观提供了新的见解。