导读
通过前文的描述（45年的传奇——解密Tau蛋白与神经科疾病的故事），我们知道了tau蛋白与神经科疾病的相互关系，然而，因不同疾病的不同病理生理机制、以及不同病程状态，其tau蛋白的值往往不同，通过对tau蛋白进一步定量分析有助于鉴别。
作者：Tsai
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AD
Tau是一种微管结合蛋白，对神经轴突的稳定性具有重要作用，常在神经元内表达，也可分泌到脑脊液（CSF）中，很少可通过脑内淋巴调节系统和血液清除，此外，还有部分酶可帮助降解tau蛋白。在阿尔茨海默病（AD）中，神经轴变性导致来自神经元的tau释放增加，并被截短并磷酸化，导致近端轴浆的神经原纤维缠结（NFT）中的tau蛋白聚集（图1）。神经元轴索变性和缠结形成可通过总tau浓度（T-tau）和磷酸化tau（P-tau）的值来反映。
图1 tau蛋白与AD
tau蛋白可帮助固定稳定神经元微管，tau蛋白变性时，微管结构被破坏，失去正常功能，变性的tau蛋白相互聚集形成神经纤维缠结
在AD 患者CSF中，T-tau和P-tau浓度均增加，是疾病严重程度的标志，浓度越高，病程进展越快。在神经轴索损伤但没有缠结的卒中和其他CNS疾病中，T-tau选择性增加，而P-tau浓度通常保持正常。在AD以外的tau蛋白病变（伴有神经变性和NFT的疾病）中，CSF 中T-tau和P-tau浓度通常不会改变。既往研究发现，CSF T-tau浓度通过PET检查已被证实与海马萎缩、皮质退化有关，可能与tau蛋白在皮质和无髓轴突中表达较多有关。
2016年，Mattsson等研究了AD患者血清中tau水平与其认知、AD病理学以及CSF生物学标记物（Aβ、tau）等的关系，发表在在Neurology上。研究发现，血浆较高的tau水平与AD痴呆、CSF高tau水平、低Aβ水平有关，但结果与正常衰老人群（伴或不伴痴呆）有重叠，赞不支持血浆tau蛋白作为个人人群AD的生物学标记物。
2017年，Rirchie等通过meta分析对1281名轻度认知功能障碍（MCI）患者进展为AD的风险与CSFT-tau、P-tau、T-tau/Aβ、P-tau/Aβ比率之间的关系进行了研究。研究结果见表1，经meta分析发现，CSFT-tau对于AD诊断的的中位特异性、敏感性、阳性然似比分别为72%、77%和2.72；CSF T-tau为47.5%、81%和1.55。值得关注的是，目前生物学标记物用于诊断AD的价值仍存在不确定性，尚无明确统一的阈值，该项研究发现CSF tau蛋白的敏感性较特异性高，对于明显认知障碍的个体排除AD可能的价值更大，但需结合其他临床和辅助检查结果防治误诊。
表1 CSF tau对痴呆诊断的敏感性、特异性
注：1，目前研究中的界值为<6.6 ng /L、 0.18、1074.0;、<9.92；2，CSF T-tau对诊断各种类型痴呆的价值。
2019年，Pase等完成了一项对1453名痴呆患者的血浆T-tau水平预测痴呆风险的前瞻性研究，认为其可作为痴呆危险分层的生物学标记物，发表在JAMA neurology上。研究发现，血浆T-tau水平增加与AD痴呆风险增加相关； 血浆T-tau水平升高与认知功能下降相关，与尸检时海马体积缩小、NFT微小、微梗塞有关； 且血浆T-tau水平与CSF中T-tau水平弱相关。
CJD
CJD为朊蛋白病，典型表现为快速进展性痴呆，影像学可表现为纹状体、大脑皮层或丘脑DWI或FLARI高信号，可见“飘带征”，脑电图可见周期性三相波，脑脊液检查可见蛋白升高，14-3-3蛋白阳性、S100b阳性，但此类表现多在病程晚期显著。早期特异性诊断较为困难。
2014年Skillbäck团队在JAMA neurology上发表了一篇关于CJD与tau蛋白关系的大样本回顾性研究。研究通过收集9765名在瑞典各大医院接受CSF tau蛋白检测的死者数据，其tau蛋白检测均在Sahlgrenska大学临床生化实验室进行，其中93例为CJD，52例经尸检确诊。通过测量每位患者CSF中的T-tau和P-tau水平，计算T-tau/P-tau比率，并根据死亡原因和死亡尸检分析生物标记物水平，发现CJD患者CSF T-tau水平升高，P-tau水平未见明显升高，T-tau/P-tau比率增加。 T-tau>1400 ng/L，T-tau/P-tau>25时，诊断CJD的敏感性、特异性、阳性然似比分别为78.5%、99.0%和79.9%。与AD相比，其敏感性、特异性和阳性然似比分别为78.5％、99.6％和196.6；与其他痴呆症相比，分别为78.5％，99.3％和109.3。
FTD
额颞叶痴呆（FTD）分为行为变异性（bvFTD）、原发性进行性失语症（PPA），后者进一步分为语义变异性（svPPA）、非流利变异性（nfvPPA）和logopenic变异性（lvPPA）。FTD病理学表现多为额颞叶损伤、不对称性皮质基底节萎缩。半数患者可见过度磷酸化的tau蛋白，归类为FTD-tau；其余tau蛋白阴性的可见泛素蛋白阳性（TDP-43、FUS蛋白），被归类为FTD-U。FTD-tau和FTD-TDP在FTD中占大部分，比例相似；FTLD-FUS不太常见，约占FTLD-U的10％-20％，占所有FTLD的5％-10％。FTD-tau病理学与bvFTD和nfvPPA相关性最大。除FTD外，FTD-tau还包括运动神经元病（MND）、进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）等。
2018年，Lieke团队在Neurology上发表了一篇关于FTD与tau蛋白的大样本研究的文章。通过对Erasmus医学中心和VU大学医学中心的361名FTD患者CSF中的P-tau/T-tau、神经丝轻链（NfL）水平进行对比分析，包括179名bvFTD、17名FTD伴运动神经元疾病（FTD-MND）、36名PPA、19名nfvPPA、4名lvPPA、42名CBD和64名PSP，以及45名健康对照者。研究发现，除lvPPA外，其他组NfL均高于对照组，且在FTD-MND组中最高。除lvPPA外，所有临床组的P-tau/T-tau均低于对照组，而FTD-MND最低。NfL不能用于TDP和tau的病理学分类，而P-tau/T-tau比值≤0.121具有良好的特异性（76％）和中等敏感性（67％）。高NfL和低 P-tau/T-tau都与存活率降低相关（NfL的OR为1.7，P-tau/T-tau为0.7）。
脑炎
在临床怀疑CJD时，常需排除其他代谢性或炎性脑病，除典型的脑电图、临床表现外，PET或磁共振灌注显像等可见CJD病灶低代谢表现，而脑炎一般为代谢。此外，tau蛋白检查是否有助于鉴别CJD和脑炎？
目前关于tau蛋白和脑炎的研究较少，一项对50名日本急性脑炎患儿的研究发现， for S-100B 378 pg/ml、GFAP 6950 pg/ml、tau蛋白 1028 pg/ml对诊断的准确性分别为91%、74%、78%。
总结
本文主要总结了tau蛋白定量分析对AD、CJD、FTD等神经系统疾病的诊断价值，表2归纳了tau蛋白值在相关疾病中的变化值。在临床应用中，应根据其在不同疾病中诊断的敏感性特异性综合考虑疾病的可能性，避免误诊；同时需结合其他临床及影像学检查综合评估，减少漏诊可能。
表2 T-tau和P-tau值对神经系统疾病得诊断价值
注：AD，阿尔兹海默氏病；APD，不典型帕金森氏病；CJD，克雅氏病；DLB，路易体痴呆；FTD，额颞叶痴呆；PD，帕金森氏病；SMCI，稳定的轻度认知功能障碍。-，正常；+轻度升高；++，中度升高；+++重度升高；++++严重升高。
参考文献：
[1] Zetterberg, H. Review: Tau inbiofluids - relation to pathology, imaging and clinical features[J].Neuropathology and Applied Neurobiology, 2017, 43(3):194-199.
[2] Mattsson N , Zetterberg H , JanelidzeS , et al. Plasma tau in Alzheimer disease[J]. Neurology, 2016,87(17):1827-1835.
[3] Pase M P , Beiser A S , HimaliJ J , et al. Assessment of Plasma Total Tau Level as a Predictive Biomarker forDementia and Related Endophenotypes[J]. The Journal of the American MedicalAssociation.
[4] RitchieC, Smailagic N, Noel‐Storr A H,et al. CSF tau and the CSF tau/ABeta ratio for the diagnosis of Alzheimer'sdisease dementia and other dementias in people with mild cognitive impairment(MCI)[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017 (3).
[5] Meeter L H H , Vijverberg E G ,Del Campo M , et al. Clinical value of neurofilament and phospho-tau/tau ratioin the frontotemporal dementia spectrum[J]. Neurology,2018:10.1212/WNL.0000000000005261.
[6] Tsukahara H , Fujii Y , Matsubara K , et al. Prognostic value ofbrain injury biomarkers in acute encephalitis/encephalopathy[J]. PediatricsInternational, 2013, 55(4):461-464.
[7] Skillb?Ck T , Rosén,Christoffer, Asztely F , et al. Diagnostic Performance of Cerebrospinal FluidTotal Tau and Phosphorylated Tau in Creutzfeldt-Jakob Disease[J]. JAMANeurology, 2014, 71(4):476.